30% 对 16%：DeepMind 把「哪个细胞」喂进了 DNA 模型的每一层，但高精度下仍漏掉七成

3分钟看懂

11 月 11 日，Google DeepMind 发布 AlphaGenome 2：给一段 100 万碱基的 DNA，再给一个「条件」——某个组织、某种细胞、或者某种细胞状态——它预测这段 DNA 里的变异会怎么改基因表达、剪接、染色质开放性和甲基化。

核心变化只有一个：上一代一次把所有组织并行算完，这一代一次只算一个条件，而且这个条件从第一层就喂进网络。换来的是细胞类型之间的分辨力：在 28 种原代免疫细胞的单细胞 eQTL 基准上，90% 精度下找回的因果变异从 16% 提到 30%，方向判断从 23% 提到 43%。

DeepMind 自己的说法是「近乎翻倍」。翻倍是真的，但分母得说清楚：90% 精度下，仍有大约七成的候选因果变异没被找回。这句话写在 78 页技术报告的限制章节里，不是外面的人加的。

（本文基于多家媒体转述整理，技术细节以 DeepMind 官方博客与同日公开的 78 页技术报告为准，独立媒体口径取自 Nature、The Verge、i-scoop、alfw.ai 等。）

一句话先说结论

它到底改了什么

上一代 AlphaGenome（2025 年 6 月发布，2026 年 1 月登上 Nature）的输入是一段 1 Mb 的 DNA，输出是几千个实验的并行预测。效率高，但模型的容量被摊薄了——它分不清两种长得很像的细胞。这是上一代被专家点名的主要短板：2026 年 1 月 Science Media Centre 组织的专家评论里，英国癌症研究院的 Kristian Helin 就说「捕捉细胞类型特异的调控仍是一个重要挑战」。

AlphaGenome 2 把这件事拆开了：

• 输入多了一个条件变量：可以是参考目录里的某个组织/细胞类型，也可以是研究者自己上传的单细胞数据（每次最多 256 个细胞），压缩成一个细胞状态表示。
• 条件不是只加在输出端：技术报告做了消融——只在输出层或解码器层做条件化，收益「极小」；把条件通过 FiLM 注入编码器和 Transformer 的每一层，才拿到主要提升。
• 条件和输出头解耦：所以它能跨模态填补。只给基因表达，它能预测染色质开放性；每条预测轨道都带 observed / imputed_supported / imputed_exploratory 三级标签，明确告诉你哪条是实测、哪条是推测。
• 新增 DNA 甲基化：覆盖 185 个人类参考条件。

训练数据也换了量级：超过 1.07 亿 个人类单细胞 RNA-seq 谱、68 种组织，另有 36 项研究的 3,977 条单细胞 pseudobulk 轨道。训练分四段——预训练、条件精调、蒸馏（8 个 teacher 融成 1 个 student）、单细胞后训练。

分数拆开看：涨在哪，涨了多少

同一个 90% 精度/准确率门槛下比较（这是变异优先级排序真正会用的区间，不是平均值好看的区间）：

• TenK10K 单细胞 eQTL，因果变异召回（28 种原代免疫细胞）：AG2 30% vs 微调版 AG1 16% vs Scooby 更低；整体 AUPRC 0.76 / 0.72 / 0.69。
• TenK10K 效应方向：43% vs 23%，AUC 0.85 vs 0.79 / 0.77。
• IBDverse 肠道单细胞 eQTL 方向（47 种细胞）：31% → 45%，AUC 0.86 vs 0.81。
• GTEx bulk eQTL（49 个组织）：召回 17% → 26%，方向 32% → 40%；AUPRC 0.74 vs 0.72（AG1）vs 0.69（Borzoi）。
• 组织内细胞类型特异表达方差解释（留出基因组区间）：中位 34% vs 23%。
• 染色质开放性同口径：60% vs 51%。
• GTEx 组织表达 LFC 相关性：Pearson r = 0.71 vs 0.61，跨组织方差解释 53% vs 41%。

也就是说：提升不是靠换一个更宽松的指标，而是在同一个高精度门槛下，每一项都往上走了一截。但幅度是「从 16 到 30」，不是「从 16 到 90」。

两个案例：为什么「细胞级」这件事重要

炎症性肠病：七个嫌疑变异，只指认一个

2024 年 Nature 的一项研究用染色质构象捕获、CRISPR 扰动和 MPRA，在人体原代巨噬细胞里证明了：21q22 上一个位于「基因荒漠」的变异 rs2836882，通过上调 290 kb 之外的 ETS2 基因来推高炎症性肠病风险。这项工作做了一年半。

AlphaGenome 2 拿这七个细定位候选变异去打分，只给了 rs2836882 显著效应，把靶基因指到 290 kb 外的 ETS2，并把作用范围限定在单核细胞和巨噬细胞——三件事全对上了。

这句话是这篇报道里最有分量的一句，但它证明的是回顾性复现，不是前瞻性发现。这一点必须分清。

新冠疫苗：模型没见过的细胞状态

研究者喂进去一份新冠 mRNA 疫苗研究的单细胞数据（模型训练时没见过这个状态），模型把「疫苗激活的 T 细胞」和「静息 T 细胞」分开了，并预测某个与重症相关的变异在激活状态下影响更强——只看静息细胞会完全看不到这个差异。这是「不重训也能上新状态」的直接演示。

怎么用：四步，一个 key，一次一个条件

官方 Python 包 alphagenome 在发布当天同步发了 v2.0.0（GitHub Releases 时间戳 2026-11-11T13:49Z，比博客还早一个多小时）。流程是四步：

• 选条件：参考条件用 condition=（本体 ID，例如血液里的 CD14 阳性单核细胞写作 UBERON:0000178_CL:0001054），或者用自己的单细胞数据走 cell_conditioning= 加 cell_condition_name=。
• 选区间：1 Mb 是推荐宽度（1,048,576 bp），另外支持 16 KB / 100 KB / 500 KB；resize() 会用真实侧翼参考序列扩展，不用零填充。
• 预测或打分：predict_variant() 出 REF/ALT 轨道，score_variant() 出逐基因分值。
• 画图或导出：filter_to_observed() 先筛掉填补轨道，tidy_scores() 拍平成表再导 CSV。

要比较多个条件，别一条条循环——批量方法支持 conditions= / cell_conditionings= 一次传一组，每个 item 配一个条件。

成本和时间：这一代变贵了，而且贵在设计上

上一代一次推理出整个组织面板；这一代一个条件一次推理，几百个条件就是几百次前向。技术报告和两家独立媒体（i-scoop、alfw.ai）都点了这条：更准的价格就是更重。对全基因组规模的扫描，这条路短期内基本走不通——这也解释了 DeepMind 为什么要把结果预先算好发出来：

• 640 个原代单细胞参考条件的增强子–基因连接图谱，覆盖 39,323 个编码/长非编码基因，每个条件中位 64,800 条远端连接，中位 TSS 距离 35.7 kb（均值 81 kb），每个受调控基因中位 4 个远端增强子。
• 510 个人类条件的约 700 万个变异打分（技术报告写「approximately 7 million」，i-scoop 按官方材料核出 680 万个「unique」变异；构成是 Open Targets 细定位可信集 + gnomAD 里 MAF>5% 的常见变异）。
• 有意思的副产品：这些远端连接高度条件特异——一对连接中位只出现在 3 个条件里，65.1% 出现在 5 个条件以内。这正好反过来说明「按组织取平均」为什么不够。

钱和时间上的硬信息：非商业研究走 AlphaGenome API，免费，但速率随需求浮动，官方明说实时预测适合「几千次量级」而不是百万级；Atlas 查询（预计算）速率高于实时预测。商业用途走 Google Cloud（Model Garden / Gemini Enterprise Agent Platform）私测，没有公开单价。想评估成本只能自己拿目标位点跑一批测。

适用场景：谁该马上试

• 手里有 GWAS 位点、但不知道是哪个变异、哪个基因、哪种细胞在起作用——这是它最直接的价值。
• 有自己的一小批单细胞数据（几十到 256 个细胞），想在没被 profile 过的细胞状态下看变异效应，又不想微调模型。
• 只测了表达、没测染色质开放性/甲基化，想先估一下哪些位点值得补实验（注意看 imputation_mode 标签，别把 exploratory 当结论）。
• 做增强子–基因连接、想把 CRISPR 筛选只在细胞系里得到的接线图，外推到原代细胞类型。

不适用场景：谁别碰

• 要临床或诊断结论：官方明确两个版本都未经临床验证、不得用于临床决策。
• 想拿 API 输出蒸馏成自家模型：条款写明输出「不得用于训练其他机器学习模型」。这条会挡掉不少做垂直模型的团队。
• 想本地部署或微调：这一代权重没放。论文 Code availability 原文是「model source code and weights will be provided upon final publication」，而 AG1 的权重现在就在 Hugging Face / Kaggle 上（非商业许可）。
• 变异落在可及染色质之外、极远端、或走转录后机制：论文自己说这类会被低估，可及峰外的方向预测接近随机（AUROC 上限 0.63）。
• 要做全基因组 × 全条件的穷举扫描：一个条件一次推理，成本结构不允许。

避坑：四个最容易读错的地方

• 「近乎翻倍」的分母是 16%，不是 100%：30% 召回 = 90% 精度下仍有约七成漏掉。写「解决了非编码变异解读」是错的。
• 全部是 DeepMind 自测：对照是自家 AG1 微调版 + 自家挑的专用工具，benchmark 也是自家搭的。发布当天没有第三方复现。参考上一代的先例——2026 年 1 月 Nature 论文出来时，King's College London 的项新华评价是「和最好的现有工具一样好，但没有更好」。这一代声称的领先幅度更大，更需要外部重跑。
• v2 不再给 quantile 分数：只有 raw_score。要复现 AG1 论文的结果、或者需要跨变异可比的校准分数，只能用 v1。审计场景尤其要注意——迁移文档明确说了这条。
• 「30 分钟」是复现，不是发现：IBD 那个案例是先有 2024 年的实验结论，模型事后对上。前瞻性验证（模型先指、湿实验后证）目前公开材料里还没有。

行动建议

第一步，先别写代码：去 docs 里跑一遍 supported_conditions()，确认你要的细胞类型在不在参考目录里——不在的话，决定是走 expression conditioning 还是换一个近似条件。

第二步，拿 3 到 5 个你已经有实验结论的位点做回溯测试，看它在 90% 精度档位上是不是真的比你现在用的工具多找回几个。别用平均值判断，用你最关心的那一档。

第三步，把 imputation_mode 当硬门槛：imputed_exploratory 的轨道不要进决策链，只当假设。

第四步，等权重。论文写的是「final publication 时提供」——如果这条兑现，本地微调 + 私有数据才谈得上；没兑现之前，任何「在我们数据上微调过」的说法都不成立。

接下来该看什么

三件事。一是第三方在 TenK10K 和 GTEx 上用同一套脚本重跑，看 30% 站不站得住。二是权重到底什么时候放——这决定它是「一个可以调用的服务」还是「一个可以据以建东西的基础设施」。三是前瞻性湿实验：模型指一个没人做过的新位点，实验室做出来，那才是真正的分水岭。

在那之前，AlphaGenome 2 最稳妥的定位是：把「细胞类型」这个维度第一次真正接进序列到功能的模型，在自家基准上全线抬升，但仍然是「缩小嫌疑名单」的工具，不是「定罪」的工具。

参考来源

Google DeepMind 官方博客（2026-11-11 15:00 UTC）：https://deepmind.google/blog/alphagenome-2-deciphering-how-cells-read-dna-to-better-understand-disease/

技术报告 PDF（78 页，2026-11-11）：https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/alphagenome-2-deciphering-how-cells-read-dna-to-better-understand-disease/alphagenome-2.pdf

Nature 新闻（2026-11-11 16:24 UTC，含 James Lee 引语）：https://www.nature.com/articles/d41586-026-03673-0

The Verge（2026-11-11 15:00 UTC）：https://www.theverge.com/ai-artificial-intelligence/1031524/google-deepmind-alphagenome-2-genetic-ai

i-scoop（2026-11-11 22:29 UTC，访问条款逐条拆解）：https://www.i-scoop.eu/alphagenome-2/

alfw.ai（2026-11-11 07:26 UTC，召回率与算力代价分析）：https://alfw.ai/article/deepmind-alphagenome-2-cell-specific/

DongA Science 英文版（2026-11-12 06:45 UTC）：https://www.dongascience.com/en/news/80848

Unite.AI（2026-11-11 01:37 UTC）：https://www.unite.ai/google-deepminds-alphagenome-2-predicts-cell-state-variant-effects/

AlphaGenome 文档（条件化、序列宽度、v1/v2 差异）：https://www.alphagenomedocs.com/

AlphaGenome FAQ（条款、256 cells、quantile 说明）：https://www.alphagenomedocs.com/faqs.html

alphagenome Python 包 v2.0.0（2026-11-11T13:49Z）：https://github.com/google-deepmind/alphagenome/releases

Science Media Centre 专家评论（2026-01-28，AG1 时期第三方评价，用于对比口径）：https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-paper-on-google-deepminds-alphagenome/