Vilya-1：首个大环肽全原子基础模型，结构预测+药物性质+生成设计三合一
大环肽被认为是攻克"不可成药"靶点的下一代药物形态——它们能结合传统小分子够不到的蛋白质表面，同时保留口服给药和穿透细胞膜的潜力。但长期以来，大环肽的计算建模一直是块硬骨头：构象空间太大、化学类型太杂，现有工具要么精度不够，要么覆盖不了非标准氨基酸。
2026年7月10日，来自 Vilya 公司的研究团队在 arXiv 上发布了 Vilya-1，这是第一个专门面向大环肽的全原子基础模型，一口气解决了三个核心问题：构象预测、药物性质预测和从头设计。
大环肽：药物设计的"甜蜜难题"
大环肽之所以被寄予厚望，是因为它们兼具抗体的靶向性和小分子的药代优势。理论上，大环肽可以口服、可以进入细胞内、可以靶向蛋白质-蛋白质相互作用界面——这些都是传统药物难以触及的领域。
问题在于，大环肽的构象极其灵活。一个环状分子可能有数十甚至数百个低能构象，而药物活性取决于它是否能在正确的时间采取正确的形状。现有的计算方法各有各的短板：
- 分子动力学（MD）模拟：理论上能采样，但计算成本极高，对大分子精度下降
- 共折叠网络（Boltz-2、RosettaFold3）：对标准氨基酸蛋白表现不错，但遇到非标准化学就抓瞎，而且倾向于只输出一个"最优"构象，缺乏多样性
- 小分子构象生成器：设计给小分子用的，对大环约束力不从心
Vilya-1 的核心思路
Vilya-1 的设计哲学是"统一"：不区分肽和小分子，用同一个全原子表示处理所有化学类型。
具体来说，模型接收一个分子的完整化学描述，以三种模态输入：原子级标量特征、原子对标量特征、原子级向量特征。核心架构基于 Transformer，使用了三角形注意力、三角形乘法和带对偏置的注意力机制，并借助 NVIDIA 的 cuEquivariance 内核加速。最终，模型直接将嵌入投影到三维坐标空间。
与 AlphaFold、Boltz-2 等蛋白质结构预测网络相比，Vilya-1 做了三个关键改动：
- 单一统一 Transformer：不分"主干模块+扩散模块"，而是让扩散过程贯穿整个网络。这样做的目的是保留构象多样性——大环肽往往没有唯一"正确"构象，需要生成多个合理的候选
- 全原子嵌入：不把标准氨基酸的原子打包成一个残基嵌入，而是逐个原子处理。这让模型天然支持非标准氨基酸和非肽类化学片段
- 纯化学特征输入：只输入描述化学结构的特征，不加分子类型、原子名称等辅助标签。研究者的逻辑是：减少记忆化风险，提升对全新分子的泛化能力
三大能力
构象预测：精度翻倍
在 X 射线晶体结构测试集上，Vilya-1 生成环区 RMSD 小于 1Å 的成功率几乎是物理方法的两倍。在 NMR 结构测试集（260个大环肽）上，Vilya-1 同样大幅领先。尤其值得注意的是，在含非标准氨基酸的大环肽上，Vilya-1 远超 Boltz-2 和 RosettaFold3——这正是共折叠网络的盲区。
药物性质预测
Vilya-1 还能从生成的构象出发，预测关键的药物可开发性指标：
- 膜渗透性（PAMPA 和 MDCK 测定）
- 疏水性（色谱 LogD）
- 动力学溶解度
- 3D 极性表面积（从构象直接计算）
性质预测模型从构象生成模型的权重微调而来，共享同一架构。训练数据包括约 11,500 条外部渗透性数据和 Vilya 内部实验数据，使用时间分割（模拟真实使用场景）和骨架分割来避免数据泄露。
从头设计
Vilya-1 还支持生成式应用：给定目标化学、结构和性质约束，设计全新大环肽。论文展示了一个实际案例——将大环中的关键药效团"骨架缩编"到更小的环中，这是药物优化中的常见需求。
实际意义与局限
Vilya-1 的价值在于，它让大环肽药物设计从"每种化学类型单独调参"走向了"一个模型覆盖全流程"。对于药物化学家来说，这意味着：
- 不再需要为含非标准氨基酸的大环单独开发计算流程
- 构象采样和性质预测可以在同一个框架内完成
- 从苗头化合物优化到先导化合物，模型都能提供支持
但也要看到局限：
- 论文未开源代码和模型权重，Vilya 是一家商业公司，模型可能通过商业途径提供
- 性质预测依赖部分内部数据，外部验证的广度有待进一步考察
- 模型对超大环（>17残基）的表现论文中未充分讨论
行业定位
Vilya-1 与 AlphaFold、Boltz-2 等模型形成互补关系：后者擅长蛋白质结构预测，而 Vilya-1 专注于大环药物分子本身。随着大环肽药物管线在全球药企中快速扩张，这类专用基础模型的需求只会越来越大。
从更广的视角看，Vilya-1 代表了 AI 生物模型的一个趋势：从通用蛋白质结构预测，走向特定药物模态的端到端设计工具。这和 AlphaFold 解决蛋白质折叠、ESM 解决蛋白质语言建模是同一条路线——只不过这次的目标，是让更多"不可成药"的靶点变得可及。
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参考来源：Ivan Anichanka et al., "An all-atom foundation model for macrocycle structure prediction and design", arXiv:2607.09998, 2026年7月10日提交。基于 arXiv 预印本整理，尚未经同行评审。